A ação de Triste fim de Policarpo Quaresma transcorre no final do século XIX, época da chamada Primeira República, e a figura central do romance é o major reformado Policarpo Quaresma, um nacionalista fanático que, conhecendo o Brasil apenas por intermédio dos livros, sonha em poder ajudar o país a se transformar numa grande potência. Seu patriotismo exagerado leva-o a envolver-se em três projetos, que constituem o conteúdo das três partes em que se divide o livro. Inicialmente, Quaresma mergulha no estudo das tradições brasileiras. Estuda violão com Ricardo Coração dos Outros, um compositor de modinhas populares que, para o major, eram a nossa autêntica expressão musical. Dedica-se também à pesquisa do nosso folclore e ao estudo da língua tupi e dos costumes dos nossos indígenas. Obcecado por essas ideias, chega a fazer um requerimento à Câmara pedindo a oficialização do tupi como língua nacional. Tal ato o torna objeto de chacota e ele passa a ser ridicularizado na repartição onde trabalha e nos jornais. Quaresma fica tão abalado por essas ofensas que acaba sendo internado num hospital para doentes mentais, de onde sai para dedicar-se a outro projeto nacionalista: o trabalho agrícola. Compra o Sítio Sossego e resolve pôr em prática as orientações científicas que encontrava nos livros. Mas as terras não se revelam tão férteis como diziam os livros, as pragas são terríveis, há muitas dificuldades na comercialização dos produtos - enfim, nada que compense o grande sacrifício do trabalho no campo. Apesar da enorme extensão territorial, o Brasil não se desenvolve como potência agrícola e Quaresma começa a perceber que o problema, na verdade, está na corrupção dos políticos, que não fazem leis que ajudem esse desenvolvimento. Dedica-se, então, a seu terceiro projeto: a reforma política. A oportunidade para isso surge por ocasião da Revolta da Armada. Quaresma vai ao Rio de Janeiro, engaja-se voluntariamente nas tropas do marechal Floriano Peixoto e luta pelos ideais republicanos. Vê em Floriano o reformador enérgico e patriota que sonhara e entrega-lhe um documento em que expõe seus planos de salvação do país. Mas o marechal responde-lhe secamente: "Você, Quaresma, é um visionário...". Desilude-se mais uma vez. Compreende então que não há patriotismo, e que os governantes só estão preocupados com seus interesses pessoais. Ao denunciar as atrocidades cometidas contra os prisioneiros, acaba sendo preso pelo mesmo governo ao qual se aliou voluntariamente. Na prisão, espera seu "triste fim".